「歯が硬くなるメカニズム」に血管が関与していることを発見
歯が硬くなる過程において「血管」が深く関わっていることを、慶應義塾大学、日本医療研究開発機構、自治医科大学、長崎大学、滋賀医科大学、米国・コネチカット大学などの共同研究チームが明らかにした。研究チームは、世界初の高精度な歯のイメージング技術を確立し、本研究に応用した。将来的には、う蝕や歯周病などにより失われた歯の再生に関する技術開発につながることが期待される。研究成果は学術誌Journal of Experimental Medicine オンライン版に掲載されている。「歯の切片を切る」画期的な実験手法を確立歯は人体で最も硬い構造物である。歯の内部には歯髄があり、歯髄内の血管が歯の健康維持に重要であることはここで説明するまでもないだろう。これまでの研究において、歯髄内の血管は歯が硬化する過程において何らかに役割を果たしていることが示唆されてきたが、「歯の切片を切る」作業がその硬さゆえに不可能であったため、研究に障害があった。本研究ではまず、歯の血管を可視化すべく従来の実験手法にさまざまな改良を加えた。従来骨で行われてきた脱灰や免疫染色の実験操作を改変した上で、その溶液の組成や時間にさまざまな試行錯誤を繰り返すことで、マウスの歯の切片を切ることに成功した。そして、歯の血管の立体構造を単一細胞レベルで可視化する技術も確立した。この技術を用いて歯の血管の走行を詳細に観察したところ、とある血管細胞集団を発見した。それは象牙芽細胞の周辺にまとわりつき、血管の成長に必須であるVEGFの受容体を強く発言し、かつ周りに旺盛に突起を伸ばし、周囲の細胞と積極的にコンタクトしようとしていた。歯を硬化させる細胞を発見その血管細胞集団は、象牙芽細胞の成熟を促すとともに、リンなどの硬化に必要な成分を供給している役割を担っていた。研究チームは、これを傍象牙芽細胞先端様血管内皮細胞(periodontal tip-like endothelial cell : POTC)と名付けた。研究チームがその血管細胞集団だけを除去するような遺伝子改変マウスを作成すると、そのマウスでは歯が硬化しないことを見出した。POTCの機能を解析次に、シングルセルRNAシーケンシングによりPOTCの遺伝子発現プロファイルを解析したところ、他の血管内皮細胞とは異なる特徴的な遺伝子発現パターンが見られた。特に上記の旺盛に突起を伸ばす性質や、高いVEGF受容体の発現が裏付けられるとともに、象牙芽細胞を成熟させる因子や歯のミネラルの主成分であるカルシウムやリンのトランスポーター(輸送体)を強く発現していることを見出した。これらの知見より、以降このPOTCにフォーカスし、さまざまな遺伝子改変マウスを用いてPOTCの機能を解析することにした。 またVEGF受容体の遺伝子改変マウスの解析結果から、POTCは他の血管に比べて可塑性(外界の変化に対応し、成長したり伸縮したりする能力)が高いこと、そして歯を硬化させる象牙芽細胞の能力を高めるような物質を放出していること、そしてリンなどの歯の硬化に必要な成分を象牙芽細胞に提供していることを見出した。 一方象牙芽細胞からはVEGFが供給され、POTCの受容体に結合することで成長を促している、つまりPOTCと象牙芽細胞は相互依存関係にあり、その相互作用が歯の硬化には必須であることを見出した。研究の意義と今後の展開は?本研究では、世界で初めて、歯の組織の高精度イメージングを可能にしただけではなく、その技術を用いて、歯の硬化に重要な特定の血管細胞集団を同定し、血管による歯の硬化の詳細なメカニズムを解明した。将来的には、本研究で見出された細胞メカニズム、網羅的に同定された血管由来の象牙芽細胞成熟因子などの解析をさらに進めることによって、虫歯・歯周病により失われた歯の再生への応用が期待される。参考文献Tomoko Matsubara,Takahito Iga,Yuki Sugiura,Dai Kusumoto,Tsukasa Sanosaka,Ikue Tai-Nagara,Norihiko Takeda,Guo-Hua Fong,Kosei Ito,Masatsugu Ema,Hideyuki Okano,Jun Kohyama,Makoto Suematsu,Yoshiaki Kubota. Coupling of angiogenesis and odontogenesis orchestrates tooth mineralization in mice. Journal of Experimental Medicine.