九州大学歯学部、エナメル上皮腫の腫瘍形成機構を解明

文・構成:松岡 周吾 | 投稿日: 2021年11月15日
九州大学大学院歯学研究院の研究チームは、エナメル上皮腫の腫瘍形成機構を解明したと発表した。イギリスの病理学会誌・The Journal of Pathologyで公開された。今後この研究成果により、エナメル上皮腫の新たな診断・治療の開発が期待される。

エナメル上皮腫とは?

エナメル上皮腫は、良性上皮性歯原性腫瘍の1つだ。病理組織学的にはエナメル器類似の胞巣が増殖した「濾胞型」と、歯堤に類似した実質が叢状間質に嚢胞を形成した「叢状型」とに分かれる。

歯原性腫瘍のなかでは最も発生頻度が高く、100万人あたり0.5人が診断されるという。再発したり、しばしば広範に顎骨吸収を呈するため、臨床的にも重要な腫瘍として考えられている。

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エナメル上皮腫の腫瘍形成機構を解明

しかし、その病因は長らく明らかになっていなかった。近年ではエナメル上皮腫においてBRAF V600E変異に依存したMAPKシグナルが異常に活性化していることが報告されたが、細胞増殖や顎骨吸収における機能は不明であった。

今回の研究は、エナメル上皮腫に低分子量Gタンパク質 ADP-ribosylation factor (ARF)-like 4c(ARL4C)が高発現しており、その発現がエナメル上皮腫の腫瘍細胞の増殖と破骨細胞の形成を促進することを発見したものである。

本研究の方法と詳細

本研究では、ヒトエナメル上皮種の病理組織標本においてARL4Cを認識する抗体を用いて免疫染色を行った。すると、73%の症例においてARL4Cがエナメル上皮腫細胞特異的に染色されたという。

ARL4CはMAPKシグナルにより発現制御され、各種の癌において腫瘍形成を促進することが明らかになっている。そこで、BRAF V600E変異を有するエナメル上皮腫細胞株を用いて検討したところ、ARL4Cの発現はBRAF V600E-MAPKに依存しておらず、RAF1-MAPKに依存していることが見出された。

このことから、エナメル上皮腫においては、BRAF V600E-MAPKシグナルだけでなく、RAF1-MAPK-ARL4Cシグナルが活性化していると考えられた。

また、エナメル上皮腫細胞がARL4Cを発現している病理組織標本において、多数の破骨細胞が認められた。そこで、マウス骨芽細胞と骨髄細胞の初代培養にエナメル上皮腫細胞を共存培養したところ、エナメル上皮腫細胞におけるARL4Cの発現量に依存して、破骨細胞様細胞が形成されたという。

このことから、エナメル上皮腫におけるRAF1-MAPKシグナル依存性のARL4Cの発現は、エナメル上皮腫の腫瘍細胞増殖と破骨細胞形成に必要であることが示唆されたのである。

エナメル上皮腫の新たな診断・治療法への応用に期待

九州大学大学院歯学研究院の藤井慎介講師、清島保教授、自見英治郎教授らの研究チームは、本研究について下記のようにコメントしている。

エナメル上皮腫は口腔特有の良性腫瘍ですが、臨床的には良性腫瘍の範疇をこえるような病態を呈することがあります。今回、エナメル上皮腫では、少なくとも2種類のシグナル伝達が活性化していることが明らかになりました。このことは、臨床の病態に関連するのではないかと考えています。本研究成果をエナメル上皮腫の新たな診断方法や予後の判定法の確立および治療への応用に発展させたいと思います。

今後、本研究がエナメル上皮腫の新たな診断・治療への応用に結び付くことを期待したい。

参考文献

  1. RAF1–MEK/ERK pathway-dependent ARL4C expression promotes ameloblastoma cell proliferation and osteoclast formation, Shinsuke Fujii, Takuma Ishibashi, Megumi Kokura, Tatsufumi Fujimoto, Shinji Matsumoto, Satsuki Shidara, Kari J Kurppa, Judith Pape, Javier Caton, Peter R Morgan, Kristiina Heikinheimo, Akira Kikuchi, Eijiro Jimi, Tamotsu Kiyoshima, The Journal of Pathology, 10.1002/path.5814, 2021/10/08.
  2. 口腔特有の腫瘍・エナメル上皮腫の腫瘍形成機構を解明!~エナメル上皮腫の新たな診断や治療に期待~, 九州大学プレスリリース, 2021年10月20日閲覧(URL).
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